这些免疫细胞和肿瘤细胞之间的动态互作决定了肿瘤的免疫状态，并能促进或抑制肿瘤对ICB的应答。 肿瘤免疫特征可分为“冷”或“热”肿瘤，或更精准地分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”或“免疫沙漠型”肿瘤（Chen and Mellman, 2017）。 免疫炎症型肿瘤的特点是含有大量的CD4+和CD8+T细胞并能浸润到肿瘤中，它们通常（但并非总是）与对ICB的良好应答相关。 免疫豁免型和免疫沙漠型肿瘤分别根据有T细胞出现但未浸润进肿瘤及无T细胞来定义，并且它们对ICB不应答（Chen and 免疫疗法药物 Mellman, 2017）。 随着肿瘤的进化，肿瘤微环境逐渐变得更具免疫抑制性，先天性和适应性免疫系统的一些组分导致肿瘤免疫逃逸，不可避免地对检查点抑制剂产生耐药。 致癌基因信号通路和代谢通路及其相关的突变也已被证实在各种癌症类型中可驱动免疫原性反应（图2）。
- TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。
- 从这个角度来看，目前已证明对肺癌治疗有效的免疫治疗方法就是利用“免疫检查点抑制剂”进行治疗（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制剂等）。
- 此外，从今天开始，英国政府也增加了其认可的疫苗接种计划的国家/地区数量。
- 此外，IR700本身就是一种水溶性光染料，它没有光毒性或生物毒性。
- 去年11月，英国成功地使用CAR-T疗法治愈了一名名为理查德兹的小女孩，这也成了这种疗法最为人知的例子之一。
罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq已经有个针对非小细胞肺癌的适应症获批，研究显示，与单纯化疗相比，Tecentriq不论是单药还是联合化疗都可以显著延长患者的生存期。 肺癌在中国不论是发病率还是死亡率，排名都是第一， 并且初诊的晚期肺癌患者占到55%，这意味着超过半数的患者失去了早期根治机会，五年生存率不到5%。 将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，让不少患者乃至医生为之振奋。 值得一提的是，ASKG915是全球首个进入临床阶段的PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子，拟用于晚期实体瘤的治疗，有望覆盖现有PD-1单药疗法疗效不佳的多个癌种，进一步填补抗肿瘤免疫疗法的市场空白。 相对靶向治疗而言，如果起效，免疫疗法出现耐药的过程相对较慢，几率较小。 但免疫疗法依然可能出现耐药性，因为癌细胞是进化的产物，它会通过各种不同的方法来躲避各种抗癌疗法的攻击，包括免疫治疗。
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尽管如此，基于信号在肿瘤免疫反应中的作用，已构建了将抑制信号通路与ICB结合起来加强应答的理论基础，这将在本综述后面详细讨论。 从全球乙肝新型免疫疗法的研发热度看，治疗性疫苗热度会更高一些，其次是TLR受体激动剂、抗PD-1抗体。 总体上，开发新型免疫策略都是围绕改善或者增强免疫反应，即围绕宿主来做文章的。 而我们知道的RNAi、进入抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、衣壳组装调节剂等，都是围绕乙肝病毒生命周期更多步骤来做文章。
这些研究大多处于初始阶段，但据报道，经过化疗的无法切除的NSCLC患者和TNBC患者接受抗PD-L1抗体治疗后的总体生存率均有所提高 （Schmid et al., 2020; West et al., 2019）。 通过在临床前和临床做出努力来确定不同肿瘤类型的最佳治疗计划和剂量，有助于进一步扩大该治疗策略的获益人群。 一些临床试验评估了抗血管生成疗法与ICB联合治疗的益处，并已证明与ICB单独治疗相比，免疫抑制特征的患者肿瘤中免疫细胞浸润增加，预后得以改善（Hodi et al., 2014; McDermott et al., 2018）。 迄今为止，FDA已批准贝伐单抗（抗血管生成药物）联合阿替利珠单抗（PD-L1抗体）治疗未接受系统治疗的不可切除或转移性肝癌患者（Finn et al., 2020）。 这种联合治疗有望在未来扩大；这一组合也在治疗多种其它肿瘤类型中使用，未来有望增添适应症。 细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。
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此后，同步放化疗结合阿斯利康的度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除3期NSCLC治疗的金标准。 3月4日，百时美施贵宝（BMS）宣布，FDA批准其PD-1抑制剂Opdivo与含铂双药化疗联用做为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 正常IFN-γ起始是抗肿瘤活性1）增加抗原递呈，如上调MHC分子2）招募其他免疫细胞3）抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。
一些肿瘤免疫疗法能够把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤；另一些肿瘤免疫疗法能够保护免疫细胞不被麻痹，让它们继续得以对肿瘤产生攻击。 目前ASP-1929的临床试验主要集中在头颈癌上，截止目前已有多项针对头颈癌的临床试验结束或正在进行。 目前在ClinicalTrials.gov上可查询到的有两项III期临床。 免疫疗法药物 免疫疗法药物 一项为ASP-1929单药治疗头颈癌的III期临床试验；另一项是最近注册的与PD-1单抗Pembrolizumab或Cemiplimab联用的Ib/II期研究。
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华东师大生命科学学院叶海峰团队利用合成生物学造物致用的思想，巧妙地融合了光遗传学技术、肿瘤手术切除疗法以及肿瘤免疫疗法，开发了一种光控细胞药物工厂，实现远红光可控的、可长期按需调控释放免疫治疗剂的免疫调节工程细胞（FILC）。 将该工程细胞包裹于生物相容性极高的水凝胶中，在肿瘤手术切除后植入切除部位，通过远红光光照两小时即可控制表达释放免疫调节细胞因子IFN-β，TNF-α，IL-12，从而调动小鼠自身免疫系统杀伤残余的肿瘤细胞，防止肿瘤复发和转移。 该疗法开启了免疫抗癌新思路，同时也扩展了光控系统在生物医学领域的应用，具有潜在的临床转化意义。 近年来，没有致癌驱动因素的非小细胞肺癌的治疗模式发生了巨大变化，并且在不断发展。 免疫检查点抑制剂在这些患者的一部分中表现出前所未有的持久疗效，因此这些药物在大多数情况下已成为护理标准。 药品信息：2011年5月5日诺华公司宣布FDA批准依维莫司片可在有不可切除的、局部晚期或转移疾病患者中治疗胰腺来源进展性神经内分泌肿瘤.
然而，虽然一些抗炎药物与免疫抑制疗法能够减轻部分神经退行性疾病的症状，但这些疗法在临床试验中大多以失败而告终。 在小鼠阿兹海默症疾病模型中，单核细胞分化成的巨噬细胞向中枢神经系统（CNS）聚集能够保护神经系统免受损伤，然而后续的实验证明巨噬细胞的自发聚集不足以起到保护的作用。 细胞表面的一些受体作为天然存在的制动分子能够告诉免疫系统在正常情况下不要进行强烈反应，避免损伤健康组织或引起自身免疫疾病。 阻断PD-1能够为疲劳的T 细胞重新注入活力，提高对慢性感染和癌症的控制能力。 但是阻断PD-1能否对疲劳的T细胞进行重编程使其成为可持续存在的记忆T细胞，目前尚未可知。
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在临床良好疗效下，免疫疗法在肿瘤治疗领域的边界不断拓展，期待更多的免疫联合疗法能让更多早期肺癌患者实现长期无癌生存。 2017年，一项国际多中心临床试验PACIFIC研究，为整个3期NSCLC的治疗带来了新的治疗理念。 这项试验首次证实同步化放疗之后使用免疫巩固治疗，能够进一步延长3期NSCLC患者的生存期。
目前患者主要问题是胸痛以及止疼药的不良反应：恶心呕吐：胸痛控制不好，考虑还是肿瘤进展导致，可以联合安罗替尼口服，或者如果患者身体能够耐受的话，考虑化疗联合免疫；止痛药可以加量，并联合加巴喷… MIT科技评论（MIT Technology Review）曾报道过这样一则新闻：一名20岁的青年Milton Wright自有就患有白血病。 免疫疗法药物 在白血病第三次发作后，走投无路的他参加了CAR-T疗法的临床试验。
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进一步的纵向研究需要在更大的队列中开展，以验证外泌体PD-L1在ICB治疗中的预测和预后价值。 再好的药也不会对 100% 患者有效，对患者而言，有药物可选当然是好事，甚至越多越好。 关键是要认清每个药的特性，了解它是否合适自己的情况，找到最「精准」，最好的组合。 但随着时间流逝，开始有患者出现响应，肿瘤缩小，而且很多响应的患者会长期受益，这就是所谓的生存曲线 「拖尾现象」（见下图）：一小部分患者会长期存活，甚至被治愈。
据了解，在恶性肿瘤治疗领域，通过介导激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织的免疫疗法，因副作用小、疗效长而备受期待。 伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托的研究人员表示，在一项具有里程碑意义的试验中，一种免疫疗法药物混合物利用患者的免疫系统杀死自身的癌细胞，并促使患者产生一个积极的生存趋势。 肠道微生物菌群的失调也与疗效和毒副作用有关；治疗前拟杆菌水平的增加以及与多胺转运和B族维生素生物合成相关遗传通路的丰度增加，能避免用伊匹木单抗治疗转移性黑色素瘤患者相关的结肠炎 （Dubin et al., 2016）。 在一项概念验证研究中，在治疗前对每位患者进行一阶和二阶胸部计算机断层扫描分析，鉴定到了1860个放射特征谱，发现后来患肺炎的患者的偏差和角方差平方和（离散度测量）较高 （Colen et al., 2018）。 首先，目前尚不清楚用于治疗irAEs的皮质类固醇会否对抗肿瘤反应产生不利影响（Das and Johnson., 2019）。
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而且，不管是在PD-L1表达未经选择，还是PD-L1表达超过1%、超过5%、超过50%的亚组里，三者的疗效均无统计学差异。 免疫检查点疗法（immune chenkpoint therapy）是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。 在最新一期的《科学》杂志中，来自美国MD.Anderson癌症中心的Padmanee Sharma与James P. Allison通过一篇综述文章分析了免疫检查点疗法的发展趋势。 最近，美国科学家发现了一种新的免疫应答调控因子，在这篇发表在国际学术期刊Immunity上的文章中，研究人员还对于T细胞为何无法清除慢性感染，消除肿瘤细胞的原因进行了解读。 免疫检查点抑制剂药物的成功上市，改变了实体瘤治疗的格局，展现出了巨大的前景。 下面将为您梳理一下免疫检查点抗体治疗毒性作用与肿瘤治疗的错综复杂关系。
因此，对于CTLA-4抑制剂来说，治疗后早期的组织活检可能发现重要的生物标志物。 国际免疫肿瘤学生物标记物工作组已做出大量努力使TILs评估的组织学方法标准化，以进一步提高该潜在生物标记物的可靠性和再现性（Hendry et al., 2017）。 调控性检查点信号通路在外周组织中也很活跃，它们作用于各种免疫细胞类型，以防止炎症引起的自身免疫和组织损伤。 程序性细胞死亡蛋白1（PD-1；又名CD279）在活化的T细胞及其它细胞上表达，包括但不限于B细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞（Hsu et al., 2018; Nam et al., 2019）。 在肿瘤微环境中，PD-L1及在较小程度上的PD-L2由肿瘤细胞表达，但它们的表达模式具有异质性，并在不同的肿瘤类型之间也有所不同（Yearley et al., 2017）。 肿瘤细胞PD-L1和PD-L2与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上的PD-1相互作用被认为是肿瘤发生免疫逃逸的主要机制，因此是非常具有吸引力的治疗靶标。
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但此前，黄波研究团队尚未揭开载药囊泡如何激活抗肿瘤巨噬细胞背后的机制。 “为此，团队加大科研攻关力度，最终研究清楚背后的机制，并发表了论文。 这一关键机制为载药囊泡和PD-1抗体的联合治疗提供了理论基础，在一定程度上克服PD-1抗体适应人群相对较少的临床问题等。 今天，英国癌症研究机构发布重磅消息，在一项具有里程碑意义的试验中，一种免疫疗法使用药物混合物，可以减少晚期头颈部癌症患者的肿瘤大小。
因此，第二和第三代CAR在嵌合受体上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T细胞的细胞毒性、增殖活性，维持T细胞应答，延长T细胞存活时间等。 近年来CAR-T细胞技术在白血病、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的效应。 在一项发表在国际学术期刊NEJM上的研究中，研究人员介绍了两名黑色素瘤病人在接受了ipilimumab和nivolumab这两种药物的联合治疗后意外出现急性心肌炎并发生死亡的病例。
免疫疗法药物: 疫苗
越来越多的证据表明，这些基质细胞也在免疫逃逸和ICB耐药性的机制中起重要作用（图2）。 经过多年研究，很多靶向药物的使用原则越来越清楚，一般就是携带某种特定基因突变的肿瘤，比如有 EGFR 敏感突变的肺癌，使用 EGFR 靶向药物，多数会有效。 使用 CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过 3 年，80% 都能活过 10 年，甚至临床治愈！ 甚至有患者用 PD-1 抑制剂超过 1 年后，肿瘤大小看起来纹丝不动，医生决定停止用药，谁知几年后复查癌症却消失了。
免疫疗法药物: 临床试验中心——每一个新药都是一份希望
利用两种通过批准的免疫治疗药物联合治疗癌症可能引起罕见但有时非常致命的心脏副作用，这种副作用的产生与一种意外的免疫应答有关。 如今的检查点抑制剂药物靶向PD1和CTLA-4等受体，其中这些受体作为T细胞表面上的一种“关闭开关”阻止它攻击其他的细胞。 利用一种或多种这样的药物抑制这些途径释放这些“车闸”，这样免疫系统才能够抵抗肿瘤。 然而，一半以上依赖这些药物的病人发生病情复发，或者说，他们的癌症发生恶化。 癌症免疫疗法对特定类型的癌症具有显著的治疗效果，但单一的免疫治疗策略往往治疗效果有限，因此，在实践中往往需要结合两种或多种免疫治疗手段进行癌细胞的杀伤。
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根据《每日新报》报道称，日前， 国内首例经过TIL疗法实现肿瘤完全缓解 的病例在天津某医院完成。 免疫疗法药物 据介绍，首例试验成功的患者51岁，2022年2月确诊为IIIC1r期子宫颈鳞癌，最初建议全程放化疗治疗，但在化疗后患者出现严重消化道反应，因此拒绝后续的放化疗方案。 在患者符合临床试验招募标准且自愿参加自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法临床试验后，于2022年7月18日输注TIL细胞，并分别于8月8日、8月29日分别按照试验方案要求进行PD-1单抗免疫治疗。
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此外，丹娜—法伯的研究人员还发现：以CDK4/6抑制剂为代表的药物（其作用原理是通过阻碍癌细胞分裂而破坏癌细胞）也能在细胞的表面发起免疫攻击。 丹娜—法伯 Geoffrey Shapiro博士带领的科学小组于近期发现：以PARP抑制剂为代表的靶向药物（targeted drugs）也能激发对癌症的免疫系统反应。 研究人员加快了识别这样一类药物的步伐：旨在从癌细胞内部作用而使其不具备作用能力药物。 这类从“内部入手”的药物也可以向那些从外部作用的药物一样引发免疫反应。
CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。 通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 在偶然的机会下，她看到TILs细胞疗法的临床试验，就从澳洲辗转到国内参加。 在回国接受治疗前吴女士进行过PET-CT全身评估，转移灶遍布全身，包括腋窝淋巴结、锁骨淋巴结、子宫、双侧附件、腹膜、盆腔、腹股沟淋巴结等，当时的病情可以说很糟糕。 TILs疗法作为一种新型的免疫治疗方法，简单来说就是先从患者身上获取的肿瘤组织，掌握敌军的情报，然后将战斗力极强的T细胞分离出来，经过改造和培训，变成我军势力，再放回敌营继续战斗。
如果有效，通常几个星期，甚至几天，就会发现肿瘤缩小，或者肿瘤标志物降低。 比如，吉非替尼平均起效时间是 6 个星期，患者通常服药第一次去医院复查，就会知道是否有效了。 CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。 据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
近日，恒瑞医药（600276）子公司上海盛迪医药有限公司和苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准开展一项注射用SHR-A1921联合抗肿瘤疗法治疗晚期实体肿瘤的开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究。 在人体内，一些小分子往往能与免疫T细胞上的受体结合，抑制它们的活性。 这在一般的情况下能够避免T细胞攻击人体的正常细胞，避免自身免疫疾病，但不幸的是，肿瘤细胞也会利用这一点，逃过T细胞的攻击。 当它与T细胞上的PD-1受体结合后，会抑制T细胞的活性，让它们进入“沉睡”状态。 药品信息：2020年3月11日，FDA批准PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法。
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丹娜—法伯带领的一项试验发现：在难治性卵巢癌患者中，将一种检查点抑制剂与一种名为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP inhibitor）结合，其疗效远高于两种单药治疗的效果。 临床前数据显示，ASKG915在肿瘤微环境中激活后具有良好的抗肿瘤活性，疗效显著优于PD-1抗体单药疗法，同时安全性良好，治疗窗显著优于传统细胞因子类药物，可以达到较高的安全剂量，使PD-1抗体不仅可实现靶向肿瘤作用，还具有完整的PD-1阻断功能。 10%～20%的客观缓解率不够高，因此科学家一直在寻找“生物标志物”，来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益，目前已取得一些进展。
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