近年来，CAR-NK免疫细胞治疗作为一种新的策略，被广泛关注。 但在腫瘤內部的巨噬細胞，即使吞下癌細胞，不僅沒辦法活化殺手 T 細胞，反而會讓 T 細胞失去功能，甚至還會反過來守衛腫瘤，就像被癌細胞招降。 在此，文章将关注当前出现的不同类型的肿瘤疫苗，以及肿瘤疫苗所包含的不同抗原类型，介绍多种肿瘤疫苗的特性及其临床成就。 Merck 免疫癌症 & Co., Inc., Rahway, NJ, USA 及其附属公司。 （美加以外地区称为默沙东）是努力改善全球福祉的健康护理引领者。
癌症的治療，包括台灣在內的全球醫界一起努力研發，從外科手術、化療、放療到標靶治療，使罹癌症患者死亡率大幅下降，讓癌症有機會成為慢性疾病。 近來這個治癌方法的重大突破，為許多癌症病人延長生命，甚至可能有治癒的機會。 免疫癌症 在过去的五六年里，免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一，它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法，还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。 人们所熟知的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）抑制了肿瘤细胞对免疫系统进攻者发送“退避（stand down）”的信号，这在很多癌症病种中都获得了令人赞叹的成功。 免疫細胞可以用來治療自體免疫疾病，對抗病毒，以及癌細胞等。
免疫癌症: 癌症晚期可以治癒嗎？一篇弄懂癌症免疫治療
免疫系統一旦能夠發現並應對癌症，就可以阻止或減緩癌症的發展。 值得注意的是，奈米癌症疫苗跟一般疫苗不一樣，不是預防疾病，而是防止「復發」，所以無法製造大眾通用的疫苗。 免疫癌症 以 B 型肝炎疫苗為例，每個人接觸的病毒都一樣，所以疫苗成分也一樣；但以癌症來說，每個人癌細胞的基因突變不一樣，奈米癌症疫苗必須等到病患發病後，再為病患量身打造。 癌症發展到晚期，可能會轉移到身體任何部位，即使當下看似痊癒，復發的案例不在少數。
与这一观点一致的是，研究中荷瘤小鼠的肝脏和肺部分别表现出NK和T细胞激活的不同优势。 对于转移性黑色素瘤，表现出NK细胞在肝脏中富集，而T细胞在肺中富集的现象。 数据还表明，当癌细胞在循环中时，NK细胞和转移性癌细胞之间的相互作用最有成效。
免疫癌症: 免疫系统如何对抗癌症？
免疫檢查點抑制劑是抑制免疫檢查點與相對應蛋白結合，使免疫系統不再踩「剎車」，進而重新活化免疫系統，達到抗癌效果。 当前共有两种NK细胞治疗方式：一种是直接利用未修饰的NK细胞作为癌症疗法；另一种则是利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构的CAR-NK细胞疗法，这种方式可以降低NK细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害。 所幸，早期癌症只要診斷出來，藉由手術切除、輔以局部放射治療，很有機會徹底消滅癌細胞。 但如果癌細胞已經入侵淋巴結、血管並向外擴散，甚至轉移到身體其他部位，不論手術、化學療法、標靶治療，療效皆有限。 癌症疫苗的研究经历了许多失败，当前CAR-T以及双特异性T细胞结合剂等产品的成功在一定程度上验证了癌症疫苗原理的可行性。
雖然大多數癌細胞一出現即被殲滅，仍可能有少數躲過免疫細胞追殺、緩慢地增殖，經過數年、甚至十多年的漫長時間，演化出許多抵抗免疫系統的奇招，最終發展成免疫系統再也無法控制生長的腫瘤。 「認真說起來，其實腫瘤的生長歷程也是很艱辛的」，陶秘華打趣。 ▲ 癌症（Cancer) 或稱做惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位有細胞不正常的增生。 相关技术包括培养提取的 T 细胞，并通过暴露于人体细胞使用的特定信号物质来激活它们。 或者，可以从患者的肿瘤中提取 T 细胞，培养产生更多的 T 细胞，然后再输注回人体。 是否对我的癌细胞进行了检测，以确定单克隆抗体治疗是否有益？
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本期活动由中心化学部主任王永辉研究员主持，续话上期“癌症免疫治疗”的主题。 咖啡相伴，特邀嘉宾利群博士给大家全面综述了近两年颇受业界关注的IDO1抑制剂的研究进展。 Polo 说，他很好地经受住了治疗，几乎没有遭遇副作用。 然而在 2020年7月，他对一种药物产生了炎症反应，这让他感觉疼痛，无法侧身躺着超过几分钟。 医生将治疗推迟了一个月，并给他开了泼尼松，这让他感觉好多了。
用人工方式將可殺滅腫瘤的T細胞，在體外擴增，再打回病人身體的治療方法，即所謂CART療法，此療法，首先由美國賓州大學Carl H.June在一位急性淋巴白血病小孩治療成功，而FDA於2017年開始核准使用。 表观遗传对T细胞的发育、分化、激活、细胞因子释放及免疫记忆都有重要影响，而且还能参与调节PD-1等免疫检查点的表达，因此特定的表观遗传标志物，已被证明可用于预测免疫治疗的疗效和患者预后。 而表观遗传对T细胞耗竭的调节，可能对现有免疫疗法的影响更加深远。 它被設計為附著在癌細胞上的特定蛋白質上，標記細胞後，免疫系統可以發現並破壞這些細胞。 如PD-1 / PD-L1和CTLA-4途徑，是免疫系統中控制癌症生長的重要關卡。 許多癌症利用這些途徑逃避免疫系統，此途徑通常稱為免疫檢查點（Checkpoint）。
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这种检测方法超越新表位反应性，并探测整个肿瘤细胞的反应性，以允许测量对匿名肿瘤抗原疫苗的免疫反应。 干扰素（有多种类型）是最著名和最广泛应用的生物反应调节剂。 几乎所有的人类细胞都可以产生干扰素，但也可以通过生物技术合成。 尽管干扰素确切的作用机制还不完全清楚，但是它在治疗几种癌症方面有一定的作用，如卡波西肉瘤和恶性黑色素瘤。 免疫系統不會侷限於特定器官或組織，是一群可以到處移動的白血球，藉由體內的血液及淋巴系統移動執行任務。
- 它被設計為附著在癌細胞上的特定蛋白質上，標記細胞後，免疫系統可以發現並破壞這些細胞。
- 与这一观点一致的是，研究中荷瘤小鼠的肝脏和肺部分别表现出NK和T细胞激活的不同优势。
- 肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰和代谢及肿瘤微环境的改变。
- 臨床研究剛開始不久後，在2012年收進一個7歲小女孩Emily，是一個復發的急性淋巴白血病童，因為父親不願意讓他接受帶有一定風險的骨髓移植治療，就加入CAR-T細胞治療的臨床試驗。
- 食物中以豆类、花生、肉类、乳类、蛋类、鱼虾类含蛋白质较高。
- 其中，血小板来源的RGS18基因帮CTCs做了几张“假通行证”。
一旦贴上，NK细胞就会将其内部的武器系统瞄准目标，就像坦克的炮塔一样，武器系统内装有细胞泡，泡内充满毒素。 细胞泡接触到癌细胞表面后，会释放NK细胞的化学弹药——穿孔素和颗粒酶——渗透过癌细胞的细胞膜。 免疫癌症 CTLA-4 發現、製造出抑制劑後，已於 2011 年獲歐美藥證，能夠有效治療黑色素瘤轉移癌。 陶秘華強調，原本罹患這種癌症的病人很少能活過一年，但臨床上長期追蹤使用 CTLA-4 抑制劑的 1,800 位病人，發現有 20% 存活超過 10 年。 ▲ 研究人員先對一群健康小鼠注射致癌物質，經過半年多發現只有少數小鼠罹癌，大部分仍然很健康。
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又如在国内外接受肾脏移植的病人，要使用抑制免疫的药物，来维护移植肾脏的正常存活。 这类患者在他们的一生中，患癌症的机会比正常人高十倍或更多。 使用免疫檢查點抑制劑，可能產生一些副作用，如何使用類固醇(早期或晚期使用劑量、療程、連續或單次)仍未定論，尚需進一步研究。 免疫癌症 目前认为，T细胞耗竭的特征为产生IL-2、IFN-γ和TNF-α的能力下降，且清除抗原的能力减弱。
所谓“饥饿疗法”会造成机体营养不足，影响体内正常细胞的生长和保护作用，使自身免疫力下降，增加感染的风险。 因为肿瘤细胞是不正常的细胞，他们异常地快速分裂、生长，并“窃取”体内正常细胞的营养，是无论如何都饿不死的。 从日常饮食获得更多钙是最佳方法，如牛奶，奶酪和酸奶都提供钙。 其它含钙丰富的食物还包括：菠菜；大豆；沙丁鱼，鲑鱼，鲈鱼，鳟鱼和虹鳟鱼等鱼类；橙汁，燕麦片和早餐谷物等强化钙的食品等。
免疫癌症: 免疫療法
对癌细胞进行检测通常可以判断单克隆抗体治疗是否有助于治疗您所患的特定癌症。 您的身体通过制造控制免疫系统细胞活动的蛋白质使免疫系统不会过度活跃。 单克隆抗体可以干扰这一过程，使免疫系统细胞可以不受控制地攻击癌细胞。 抗体将自身附着在靶细胞（如癌细胞）表面的特定分子（抗原）上。 抗体与靶细胞结合后，会像旗帜一样吸引抗病分子或者触发其他免疫系统过程破坏细胞。
但不可否认的是，免疫治疗距离发展中“啃硬骨头”的阶段也越来越近，许多棘手的难题都在制约其临床疗效，例如胰腺癌等免疫“冷肿瘤”久攻不下，而T细胞耗竭等因素，也使许多患者难以实现持久病情控制和长生存。 作为癌症治疗的“第四极”，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗仍然发展迅猛，不仅在适应证上继续开疆拓土，药物种类也不断丰富，尤其是首个LAG-3抑制剂在2022年获批，将与PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂并肩作战。 过继性免疫细胞疗法是指将收集的患者的自己免疫细胞（如,NK细胞），在体外扩增培养改造后，使其靶向杀伤功能增强，再回输到患者体内，从而来消灭肿瘤细胞。 「認真說起來，其實腫瘤的生長歷程也是很艱辛的。」陶秘華打趣的說。 癌症（Cancer）或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位有細胞不正常的增生。 免疫治療的副作用包括疲倦、紅疹、氣促、便秘等，嚴重或會引致發炎，如肺炎、腸炎等。
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以臺大醫院的經驗來說，過去曾申請使用NK細胞治療胰臟癌和膽囊癌的患者，不過治療效果並不明顯，可能與患者都已經是第四期有關。 我們的身體裡每分每秒都在進行著「正義」與「邪惡」間的戰爭，正義的一方是我們的免疫系統，邪惡的一方則是外來的細菌、病毒等病原以及體內發生基因突變、癌化的細胞。 當免疫系統在這些戰役中落敗時，疾病（如流感、癌症等）免不了就發生了。 像所有的白细胞一样，自然杀伤细胞也在生物体内不断巡弋，搜寻细菌、病毒或是新的癌细胞。 不过免疫系统的其他细胞需要事先暴露在病原之下，才能识别病原并与之战斗，而NK细胞无需提前引入抗原即可激活。 只要它们发现敌人，就会立即围住入侵者，并奋力将自己的细胞膜贴上癌细胞的细胞膜。
作者通过改变给药途径，使静脉注射的黑色素瘤细胞绕过第一次肝脏代谢，结果导致明显更多的黑色素瘤转移到肺部，这一发现表明肝脏是NK细胞清除循环黑色素瘤细胞以调节其在肺中播散的主要场所。 但在腫瘤內部的巨噬細胞，即使吞下癌細胞，不僅沒辦法活化殺手 T 細胞，反而會讓 T 細胞失去功能，甚至還會反過來守衛腫瘤，就像是被癌細胞招降一樣。 “让我们感到震惊的是，这些（抑癌）基因不仅是告诉细胞‘快点生长’，还会协助逃脱免疫系统。 通常观点认为抑癌基因会抑制细胞生长，从而防止癌变细胞的扩散。
免疫癌症: 自體免疫細胞治療（包括CIK、NK、DC、DC-CIK、TIL、gamma-delta T之adoptive T 細胞輸入療法）
因为蛋白质在人体的分解产物聚积会加重肝脏和肾脏负担，影响肝肾功能。 当时，Polo 身体不适，感到腹胀，呼吸急促，心脏剧烈。 当地医院的医生发现了他心脏周围的积液，活检显示他患有晚期肺癌。 几周后，John 和 Jennifer 与芝加哥大学医学中心研究护士 Livia Szeto（护理学学士，注册护士）讨论了治疗方案。
免疫癌症: 治疗癌症的单克隆抗体药物：作用原理
的功能，有助于控制免疫系统，从而刺激身体的天然抗癌免疫。 被称为检查点抑制剂的药物可能会阻塞检查点，这些检查点是帮助阻断和启动免疫应答的蛋白质。 一些癌症会激活这些检查点并关闭免疫系统攻击癌细胞的能力。 例如，帕博利珠单抗可用于任何具有 DNA 修复缺陷的晚期癌症，无论癌症在身体何处。 首先，「免疫檢查點」是人體為避免過度免疫反應的調解機制。
免疫癌症: 癌症
假如驗出帶有 EGFR、ALK 等不同基因變異，可選用針對性的標靶藥，無須接受免疫治療。 科學家發現癌細胞上帶有一種 PD-L1，一旦與患者免疫細胞上的「免疫檢查點 PD-1」結合，就能讓免疫細胞暫停偵測與攻擊。 透過研發出抗 PD-1 與抗 PD-L1 的藥物，阻斷這種效果，就能幫助病人的免疫細胞恢復正常作用，藉此殺死癌細胞。 另外一项6人参与的临床试验由丹娜—法伯癌症研究所Catherine Wu博士（Catherine Wu, MD）和Patrick Ott博士（Patrick Ott, MD, PhD）带领。