如請求項1至9中任一項之用途，其中當該個體體重小於50 kg時，該藥劑係投與120 mg式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式，且其中當該個體體重超過50 kg時，該藥劑係投與160 mg該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式。 如請求項1至7中任一項之用途，其中該藥劑係用於以每天投與約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式。 如請求項1至5中任一項之用途，其中該癌症之一或多個細胞表現與該癌症相關之RET突變及/或RET融合。 各處理組中給藥4個動物，如下： 媒劑對照：藉由口服一天投與含1%羧基甲基纖維素、0.02%月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉；SDS)之無菌水兩次，持續28天。
因此應瞭解，化合物的實際上投與量通常將由醫師判定，且根據相關情形而變，包括投藥模式、所投與的實際化合物、製備強度、待治療之病狀及疾病狀況的進展。 另外，與所治療之特定患者相關的因素，包括患者反應、年齡、體重、膳食、投藥時間及患者症狀的嚴重程度，將引起調整劑量的需要。 含有式化合物或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之醫藥組合物可按每天1至4次之療程投與。 更佳地，每天一次或兩次或以單一日劑量向個體投與塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。 每日投藥可為每日一次或呈多次劑量形式，例如每日兩次投藥。
在其他情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，含有突變、插入或缺失之RET激酶對如本文所描述之式、及之化合物具有增強的抗性。 副甲狀腺增生 在此類情況下，與野生型RET激酶或在如本文所描述之相同式、及化合物存在下不具有相同突變之RET激酶相比，RET抑制劑抗性突變可產生在如本文所描述之式、及化合物存在下具有增加之Vmax、降低之Km及降低之KD中之一或多者的RET激酶。 如本文所描述之式、及之化合物一般在寬劑量範圍內有效。
多晶型所展現之物理特性的差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在組合物及產物製造上具有重要作用)、溶解速率(決定生物可利用性的重要因素)、溶解度、熔點、化學穩定性、物理穩定性、粉末流動性、吸水性、緊密度及粒子形態。 穩定性差異可起因於化學反應性之變化(例如差異氧化，使得劑型當由一種多晶型物構成時比由另一多晶型物構成時變色更快)或機械變化(例如晶體在儲存時發生變化，原因為動力學上有利的多晶型物轉化為熱力學上更穩定的多晶型物)或兩者(例如一種多晶型物的吸濕性比另一種更強)。 由於溶解度/溶解差異，因此一些轉變影響效能及/或毒性。 另外，晶體的物理特性對於處理而言可具有重要作用；例如，一種多晶型物更可能形成溶劑合物或可能難以過濾及洗去雜質(亦即粒子形狀及大小分佈在一種多晶型物相對於另一種之間可為不同的)。 如本文所使用，「多晶型物」不包括化合物之非晶形式。
在一些實施例中，本文所提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。 一般熟習此項技術者將瞭解，此包含化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 副甲狀腺增生 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg或約950 mg至約1,000 mg活性成分。 在一些實施例中，本文所提供之組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。
在此等情況下，與野生型RET激酶或在相同第一RET激酶抑制劑存在下不具有相同突變之RET激酶相比，當在第一RET激酶抑制劑存在下時，RET抑制劑抗性突變可以產生具有以下中之一或多者的RET激酶：對於ATP而言，具有增加之Vmax、減小之Km，且對於第一RET激酶抑制劑而言，具有增加之KD。 如本文所用，術語「癌症」及「癌性」係指或描述患者中通常藉由不受調控細胞增生表徵之生理病況。 藉由「早期癌症」或「早期腫瘤」意謂不為晚期或轉移性或經分類為0、I、或II期癌症之癌症。 癌症之實例包括(但不限於)肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化型甲狀腺癌)、甲狀腺腺瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、乳腺癌、乳腺癌瘤、乳腺贅瘤、大腸直腸癌(例如，轉移性大腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤及子宮頸癌。 此等新型化合物可解決對與異常RET活性相關之病症(例如IBS或癌症，尤其過度活化RET信號傳導引起之癌症(亦即RET相關癌症))的強力、有效治療的需要。
下文提供RET相關癌症、RET突變、RET融合體、RET基因失調、及適用於偵測此類基於RET之生物標記物之診斷方法的論述。 副甲狀腺增生 如本文所提供，式I化合物(塞爾帕替尼)可展現腦及/或中樞神經系統外顯率。 在本文所揭示之方法之一些實施例中，化合物能夠穿越血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之RET激酶。 在一些實施例中，本文中所提供之化合物能夠以有效地治療癌症之量穿越血腦障壁。
- DSC、TGA、TG或DTA值(以攝氏度報導)之前的術語「約」具有+/-5℃之可允許變化。
- 活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學有效量投與。
- 實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-丙基、異丙基及丁基。
- 待投與的最佳劑量可由熟習此項技術者容易地判定。
- 在一個實施例中，向個體投與每天約0.1 mg/kg至約15.0 mg/kg體重的塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式或包含塞爾帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽、非晶形式或多晶形式之組合物。
化合物16可藉由使化合物14與化合物15 (其中環D如上文所定義且P 1為胺基保護基)在適當S NAr條件下(例如視情況在諸如K 2CO 3之鹼存在下及在高溫下)偶合來製備。 其中波浪線指示環D連至包含X 1、X 2、X 3及X 4之環的連接點，且星號指示連至P 1之連接點；X 1、X 2、X 3及X 4如上文所定義；P 1為胺基保護基；Z為-B且R x及R y為H或(1-6C)烷基，或R x及R y連同其連接之原子形成5員至6員環，視情況經1至4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代)。 接著，化合物12可藉由以下自化合物11製備：在標準條件下移除保護基P 1(例如可藉由在酸性條件，例如HCl下處理化合物11來移除Boc基團)，隨後在標準條件下官能化(亦即使化合物11與適當的試劑反應或用適當的試劑處理化合物11)以引入E基團。 術語「活化突變」描述RET激酶基因中之突變，其引起例如與野生型RET激酶相比具有增加之激酶活性的RET激酶之表現，例如在相同條件下分析時。 舉例而言，活化突變可引起包括RET激酶域及融合搭配物之融合蛋白表現。
如本文所使用，「非晶形」係指化合物之非結晶形式，其可為化合物之固態形式或化合物之溶解形式。 舉例而言，「非晶形」係指無分子或外表面平面有規律地重複排列之化合物(例如化合物之固體形式)。 如請求項18或19之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、分化型甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化型甲狀腺癌、多發性內分泌瘤2A或2B型(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。
向N-[-(4-溴苯基)亞甲基胺基]丙-2-胺逐滴添加於DMF中之NBS (106.04 g，595.77 mmol)且將混合物在0℃下於N2下攪拌3小時。 如本文所定義之「RET激酶抑制劑」係指使用諸如下文實例中所描述之生物分析的量測抑制RET活性的化合物。 片語「RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的失調」係指基因突變。 RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RET蛋白質之RET基因中的突變，該RET蛋白質具有組成型活性或與由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質相比具有增加之活性。 舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域之RET之第一部分與搭配物蛋白質(亦即，非RET)之第二部分的融合蛋白質之表現。 在一些實例中，RET基因、RET蛋白質或其任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RET基因與另一種非RET基因之基因易位的結果。
在一些實施例中，在酶分析(例如本文所提供的酶分析)中，量測到對野生型或V804M RET激酶的選擇性大於另一激酶。 副甲狀腺增生 在一些實施例中，相對於KDR激酶，本文所提供之化合物可展現針對RET激酶(例如VEGFR2)之選擇性。 在一些實施例中，觀測到針對RET激酶的選擇性超過KDR激酶，而對包括活化突變或RET激酶抑制劑抗性突變(例如守門基因突變體)之RET基因所編碼的RET激酶無效力損失。 在一些實施例中，與抑制KIF5B-RET相比，選擇性為KDR激酶之至少10倍(例如至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍選擇性；至少150倍選擇性；至少200倍選擇性；至少250倍選擇性；至少300倍選擇性；至少350倍選擇性；或至少400倍選擇性) (例如化合物對KIF5B-RET的效能大於KDR)。 在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的約30倍。
術語「水合物」或「水合多晶形式」係指式化合物之結晶形式，諸如化合物之多晶形式，其中晶格包含水。 除非另外規定，否則如本文所使用，術語「水合物」係指「化學計量水合物」。 化學計量的水合物含有水分子作為晶格的整體部分，其中水分子之移除將造成晶體網路不穩定。 相比之下，非化學計量的水合物包含水，但水含量的變化不引起晶體結構發生顯著變化。 在非化學計量水合物乾燥期間，可以移除大部分的水而不會顯著擾亂晶體網路，且晶體隨後可以復水而得到非化學計量的初始水合結晶形式。
治療RET相關疾病或病症(諸如IBS或癌症)之另一種方法包括a)偵測來自患者之樣品中之RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽。 表A中繪製之結構不指示主鏈手性位置處之絕對立體化學(由式ϕ中之ϕ所示)。 副甲狀腺增生 然而，可藉由如下文實例中所描述之手性層析分離異構物且通常注意到異構物之間的不同活性。 因此，在表A中之實例中之每一者中，所指出之異構物(亦即異構物1或異構物2)可為如經分子之S-對映異構形式區分之R-對映異構形式(或反之亦然)。 R-對映異構形式及S-對映異構形式兩者均在下文實例中指示且兩種形式均意欲包括於本文中之揭示內容中。
如本文所用，術語「RET相關疾病或病症」係指與RET基因、RET激酶(本文亦稱為RET激酶蛋白質)或其任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所描述之RET基因、RET激酶、RET激酶域或其任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。 RET相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症及腸胃疾病，諸如大腸急躁症。 在一些實施例中，G810S及/或G810R之抑制與針對野生型RET所觀測到之抑制類似。 舉例而言，G810S及/或G810R之抑制在野生型RET之抑制的約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(例如，化合物針對野生型RET及G810S及/或G810R的效能類似)。
- 向N-[-(4-溴苯基)亞甲基胺基]丙-2-胺逐滴添加於DMF中之NBS (106.04 g，595.77 mmol)且將混合物在0℃下於N2下攪拌3小時。
- 在任一以上實施例之一些實施例中，藉由偵測RET突變、RET融合體、RET重排、RET基因及/或RET蛋白質之表現、活性或含量失調中之一或多者來鑑別個體。
- 不同於化學計量水合物，非化學計量水合物的脫水及復水不伴隨相轉變，且因此非化學計量水合物的所有水合狀態代表相同結晶形式。
- 一般熟習此項技術者將瞭解，此包含化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg或約950 mg至約1,000 mg活性成分。
將所得混合物過濾(若需要，穿過矽藻土)且將濾餅用MeOH 洗滌。 將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(40 g，92.4%)。 ES/MS (m/z) 313.2 (M+H)。
如本文所描述之式、及化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製造供治療RET相關疾病或病症(諸如IBS或癌症)用之藥劑。 如本文所描述之式、或之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造藥劑中之用途亦可包括以下之步驟：使用來自患者之生物樣品進行活體外分析，判定RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量是否存在失調，且若存在RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調，則向患者投與治療有效量之如本文所描述之式、及化合物。 在此等用途中，生物樣品可為腫瘤樣品且腫瘤樣品可使用熟習此項技術者已知之方法(諸如基因體/DNA定序)來分析。 另外，在此等用途中，樣品可在第一次投與如本文所描述之式、及之化合物之前獲自患者。 在如本文所描述之式、及之化合物在療法中之此等用途中，可基於藉由具有RET基因、RET激酶或其任一者之表現或活性或含量的至少一種失調而選擇用於治療之患者。
在室溫下於N2下向2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基乙-1-烯-1-基)苯基]丙酸甲酯(400.00 mg，1.48 mmol)及(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)二鹽酸肼(210.33 mg，1.48 mmol)於EtOH (5.00 mL)中之攪拌混合物逐份添加Et3N (449.25 mg，4.44 mmol)。 將殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (2/1至1/1)之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(270 mg，47%)。 ES/MS (m/z) 381.2 (M+H)。 將5-胺基-3-[6-[2-[[3-(1,1-二甲基丙基)異㗁唑-5-基]胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]-3-吡啶基]-1-異丙基-吡唑-4-甲醯胺(68 mg，0.18 mmol)在以下條件下手性分離：管柱：Acquity UPLC CSH C18 (2.1×50 mm) 1.7µm；移動相A：H2O + 0.02% FA；移動相B：ACN + 0.02% FA，在4 min內用2% B至98% B之梯度溶離；流速為1 ml/min，溫度為55℃。 T異構物1為3.3 min (22 mg，20%)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物展現強效及選擇性RET抑制。 舉例而言，本文所提供之化合物針對野生型RET及RET基因所編碼之RET激酶展現奈莫耳濃度效力，該RET基因包括活化突變或RET激酶抑制劑抗性突變，包括例如KIF5B-RET融合、G810R及G810S ATP裂隙前緣突變、M918T活化突變及V804M、V804L及V804E守門基因突變，同時針對相關激酶的活性最小。 在一些實施例中，原發性癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、大腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸黏膜之神經節瘤病、及子宮頸癌。 在一個較佳實施例中，癌症包含肺癌、大腸癌、腎癌、黑素瘤、乳癌、甲狀腺癌及/或RET相關癌症。 血液原發性癌症之其他實例包括骨髓增生病，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板減少症及特發性原發性骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。 在一個實施例中，血液原發性癌症(例如作為RET相關癌症之血液癌症)為AML或CMML。
T異構物2為4.7 min (23 mg，21%)。 在100℃下於N2下將3-(3,3-二甲基環丁基)-3-側氧基丙腈(1.50 g，9.92 mmol)、NH2OH.HCl (0.76 g，10.94 mmol)及NaOH (0.79 g，19.84 mmol)於H2O (15.00 mL)中之溶液攪拌2小時。 將所沈澱之固體藉由過濾收集且用H2O (3×30 mL)洗滌。 將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g，90.97%)。 ES/MS (m/z) 167.3 (M+H)。 在室溫下於N2下向2-(6-[5-胺基-4-氰基-1-[1,1,1-三氟丙-2-基]吡唑-3-基]吡啶-3-基)丙酸甲酯，異構物2 (1.30 g，3.53 mmol)於THF (16.00 mL)及H2O (4.00 mL)中之攪拌溶液逐份添加LiOH (253.56 mg，10.59 mmol)。